濾泡輔助 T (TFH) 細(xì)胞是 CD4+ T 細(xì)胞的一個(gè)特殊亞群，主要支持生發(fā)中心反應(yīng)，在生發(fā)中心反應(yīng)中產(chǎn)生高親和力和長(zhǎng)壽命的體液免疫。TFH細(xì)胞存活的調(diào)節(jié)尚不清楚。
2021年8月19日，昆士蘭大學(xué)/上海交通大學(xué)余迪，華中科技大學(xué)劉爭(zhēng)及復(fù)旦大學(xué)張文宏等人在Nature Immunology 在線發(fā)表題為“Selenium–GPX4 axis protects follicular helper T cells from ferroptosis”的研究論文，該研究報(bào)告了 TFH 細(xì)胞顯示出強(qiáng)化的脂質(zhì)過氧化和線粒體形態(tài)改變，類似于鐵死亡的特征，這是一種由鐵依賴性脂質(zhì)過氧化積累驅(qū)動(dòng)的程序性細(xì)胞死亡形式。谷胱甘肽過氧化物酶 4 (GPX4) 是主要的脂質(zhì)過氧化清除劑，是TFH 細(xì)胞存活所必需的。T 細(xì)胞中 GPX4 的缺失選擇性地消除了免疫小鼠的 TFH 細(xì)胞和生發(fā)中心反應(yīng)。硒補(bǔ)充劑增強(qiáng)了 T 細(xì)胞中 GPX4 的表達(dá)，增加了 TFH 細(xì)胞數(shù)量，并促進(jìn)了流感疫苗接種后免疫小鼠和年輕人的抗體反應(yīng)。該研究結(jié)果揭示了硒-GPX4-鐵死亡軸在調(diào)節(jié)TFH穩(wěn)態(tài)中的核心作用，可以靶向增強(qiáng)感染和接種疫苗后的TFH細(xì)胞功能。
TFH細(xì)胞是 CD4+ T 細(xì)胞的一個(gè)子集，專門支持生發(fā)中心 (GC) 反應(yīng)，其中 GC B細(xì)胞 (BGC) 經(jīng)歷突變和選擇以分化為高親和力和長(zhǎng)壽命的漿細(xì)胞和記憶 B 細(xì)胞。過度的 TFH細(xì)胞反應(yīng)會(huì)驅(qū)動(dòng)自身免疫病中致病性自身抗體的產(chǎn)生 ，這可以通過包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的低劑量白細(xì)胞介素 (IL)-2 和 I 型糖尿病患者的 CTLA4-Ig 在內(nèi)的療法減弱。相比之下，TFH細(xì)胞的功能與疫苗接種引起的保護(hù)性體液免疫相關(guān)。增強(qiáng)TFH細(xì)胞反應(yīng)是促進(jìn)疫苗誘導(dǎo)保護(hù)的一種很有前景的策略，但目前很少有方法存在。需要更好地了解控制TFH細(xì)胞分化、功能和穩(wěn)態(tài)的機(jī)制，尤其是它們的存活。與 BGC 細(xì)胞的死亡受細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)的公認(rèn)知識(shí)相比，尚不清楚特定途徑是否控制TFH細(xì)胞的存活。
大多數(shù)效應(yīng) T 細(xì)胞會(huì)發(fā)生由 Fas、腫瘤壞死因子 (TNF)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 或活性氧 (ROS) 觸發(fā)的細(xì)胞凋亡。盡管 ROS 在 T 細(xì)胞激活和增殖中作為重要的信號(hào)分子，但過量的 ROS 會(huì)破壞氧化還原平衡，導(dǎo)致線粒體電位喪失并引發(fā)細(xì)胞死亡。盡管早期的研究表明細(xì)胞凋亡是 T 細(xì)胞死亡的主要形式，但最近的研究表明，細(xì)胞中 ROS 的積累可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡以外的多種死亡途徑。
過量的 ROS 會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化氫并損害膜完整性，引發(fā)鐵死亡，這是一種新的受調(diào)控的細(xì)胞死亡形式，其特征是脂質(zhì)過氧化物的鐵依賴性積累 。越來越多的證據(jù)表明，鐵死亡在病理過程中起著關(guān)鍵作用，尤其是在癌變和組織變性或損傷中。硒酶 GPX4 通過減少脂質(zhì)過氧化作用嚴(yán)重保護(hù)細(xì)胞免于鐵死亡，而 GPX4 的遺傳耗竭導(dǎo)致易受鐵死亡。T 細(xì)胞中 GPX4 的缺乏不會(huì)干擾 T 細(xì)胞的胸腺發(fā)育，T 細(xì)胞受到細(xì)胞凋亡的嚴(yán)格調(diào)節(jié)，但會(huì)強(qiáng)烈降低外周的 CD8+ T 細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和效應(yīng)器功能。鐵死亡如何調(diào)節(jié)特定的 CD4+ T 細(xì)胞亞群仍然難以捉摸。
在這里，該研究報(bào)告TFH細(xì)胞顯示出升高的 ROS 和脂質(zhì)過氧化以及線粒體形態(tài)改變，類似于鐵死亡的特征。專門刪除小鼠 T 細(xì)胞中的 GPX4 會(huì)導(dǎo)致TFH細(xì)胞和 GC 反應(yīng)的喪失，這表明TFH細(xì)胞特別容易受到鐵死亡的影響。該研究證明補(bǔ)充硒是 GPX4 合成所需的必需微量元素，可以增強(qiáng) T 細(xì)胞中 GPX4 的表達(dá)并減輕鐵死亡，從而增加TFH細(xì)胞數(shù)量并促進(jìn)免疫小鼠和接種流感疫苗的年輕人的抗體反應(yīng)?？傊?/span>該研究結(jié)果揭示了硒-GPX4-鐵死亡軸在調(diào)節(jié)TFH穩(wěn)態(tài)中的核心作用。
參考消息：https://www.nature.com/articles/s41590-021-00996-0
